Régulation physiologique et chimie Redox, Jérôme Santolini
Cette intervention a eu lieu lors de la journée national RedOx le 11 juin à Villeveyrac.
Introduction
Jérôme Santolini remercie les organisateurs, en particulier Olivier, pour l’invitation. Il rappelle qu’il dirige un petit laboratoire au CEA Saclay, le laboratoire stress oxydant et détoxication, et qu’il travaille depuis environ vingt-cinq ans sur les oxydes d’azote, le monoxyde d’azote (NO), ainsi que sur les réactions de stress oxydant et les réactions redox.
Son intervention se veut assez théorique, même si elle s’appuie sur des exemples concrets. L’objectif est de présenter un nouveau paradigme de la régulation en biologie redox, d’abord à l’échelle moléculaire, puis de manière plus intégrée.
De quoi parle-t-on quand on parle de redox ?
Jérôme Santolini commence par une question simple : que désigne exactement le mot redox ?
Il souligne l’explosion de l’usage de ce terme : on le retrouve dans des compléments alimentaires, des médicaments, des concepts de santé globale, des journées scientifiques, etc. Le mot est employé partout, sans que l’on sache toujours précisément de quoi il est question.
À la base, redox renvoie aux réactions de réduction-oxydation. Mais ce terme est aussi relié au champ du stress oxydant, aux molécules antioxydantes, et plus largement à une approche de la santé humaine, animale et environnementale. Le problème n’est pas tant que le mot soit polysémique, mais qu’il faut s’assurer que tout le monde parle bien de la même chose.
Trois façons de définir le redox
Pour clarifier cela, Jérôme Santolini mobilise une réflexion ontologique, c’est-à-dire sur la manière de définir ce qui existe. Il distingue trois façons d’envisager le redox.
Le redox comme substance
Le redox peut d’abord désigner des substances, donc des molécules chimiques ou des biomolécules. Cela inclut pratiquement tout le vivant, depuis des gaz et des métaux jusqu’à des structures très complexes.
On peut partir de gaz simples, comme le NO, puis aller vers des molécules plus complexes impliquant l’azote, l’oxygène ou le soufre, ensuite vers des molécules carbonées, des enzymes, des complexes protéiques, puis des structures subcellulaires comme les vacuoles, les peroxysomes, les chloroplastes ou les mitochondries.
Une chaîne de transfert d’électrons constitue ainsi une substance redox, tout comme un complexe multiprotéique tel que le photosystème II. Cette complexification progressive est importante, car elle est à la source d’une diversification non seulement des structures, mais aussi des chimies possibles. Les cofacteurs stabilisent des intermédiaires réactionnels, les protéines spécialisent les chimies en fournissant des échafaudages contraints, et les assemblages permettent la catalyse, la localisation et les interactions.
Dans cette perspective, il cite le concept de reactive species interactome, proposé par Martin Feelisch, avec qui il travaille sur ces questions. Ce concept décrit un continuum d’espèces redox en interaction permanente entre elles et avec des cibles biologiques, produisant des effets multiples liés à leur fonction.
Le redox comme processus
Le redox peut aussi être pensé comme un ensemble de processus. L’oxydation n’est pas seulement un échange d’électrons : elle renvoie à des dizaines de types de réactions chimiques différentes.
Parmi ces processus, Jérôme Santolini mentionne notamment l’oxydation, la nitrosation et la nitration, en particulier parce qu’il travaille beaucoup sur l’azote. La chimie redox est décrite comme une chimie extensive, continue, combinatoire, souvent radicalaire, qui se propage d’elle-même et ne connaît pas de frontières nettes. Il n’y a pas, à ce niveau, de compartimentation stricte.
Cette complexification est circulaire : plus il existe de types de réactions, plus apparaissent de nouvelles substances ; et ces nouvelles substances, en se combinant, produisent de nouveaux types de réactions. On aboutit alors à une chimie extrêmement complexe.
Pour illustrer cela, il prend l’exemple d’un système contenant seulement quatre molécules : le NO, l’oxygène, une tyrosine et du glutathion. Même avec un nombre aussi restreint d’espèces, on obtient déjà un réseau réactionnel très vaste, fortement dépendant du milieu et des constantes de vitesse, qui modifient la distribution des espèces produites.
Il parle à ce propos d’une soupe redox, c’est-à-dire d’une biochimie particulière dans laquelle une molécule comme le NO peut produire simultanément des dizaines d’effets, positifs et négatifs à la fois, selon le contexte. Cette chimie est versatile, dépendante du milieu, et donc fondamentalement difficile à prévoir.
Le redox comme relation au milieu
La troisième ontologie mise en avant est relationnelle. Dans ce cadre, ce qui définit un objet ou un processus, ce sont ses interactions avec son milieu.
Appliqué au redox, cela signifie que l’on doit parler de milieux redox, d’états redox de cellules, de tissus, d’organismes, voire d’écosystèmes. Le milieu ne constitue pas simplement un décor : il détermine de manière décisive les propriétés et les effets biologiques des espèces redox.
La complexité des systèmes redox
Jérôme Santolini insiste sur le fait qu’un système redox n’est jamais une simple substance isolée. C’est toujours un ensemble de niveaux emboîtés.
Une protéine peut en elle-même constituer un système redox. Un peroxysome aussi. Une chaîne de transfert d’électrons, une cellule entière, mais également un écosystème. À toutes ces échelles, les interactions entre molécules et les réactions entre ces molécules définissent ce qu’il appelle un paysage redox.
Ce paysage doit être pris en compte si l’on veut comprendre les effets biologiques, notamment dans des situations concrètes comme celle des additifs nitrés dans le jambon.
L’exemple du jambon et des additifs nitrés
Jérôme Santolini explique qu’il a participé à un groupe de travail de l’Anses sur les nitrites dans le jambon, avant de démissionner. Cette démission était liée, selon lui, à des conflits, mais aussi à la difficulté d’expliquer la complexité de la chimie redox dans un cadre classique d’évaluation des risques.
Dans ce type d’évaluation, on considère généralement le nitrite comme une entité isolée dont on mesure le risque. Or, lorsqu’on ajoute du nitrite au jambon, on ne produit pas seulement du nitrite : on génère des dizaines ou des centaines de molécules nouvelles, appartenant à de nombreuses familles chimiques différentes. Ces molécules migrent ensuite dans le tractus gastro-intestinal, modifient encore leur distribution et peuvent avoir des effets biologiques très variés.
Autrement dit, on n’a pas affaire à une seule substance, mais à un système redox extrêmement complexe. Pour comprendre ce qui se passe réellement, notamment si l’on veut éviter des milliers de morts par cancer colorectal, il faut prendre en compte toute cette complexité.
L’évolution du redox au cours de l’histoire de la Terre
Le système redox est en évolution permanente en fonction du milieu. Jérôme Santolini illustre cela avec l’histoire de la Terre et le Great Oxidation Event.
Avant cette grande oxygénation, il n’y avait pas de dioxygène atmosphérique, mais plutôt des milieux ferreux ou des milieux où les thiols jouaient un rôle important. Dans de tels contextes, la biochimie du NO et ses fonctions biologiques étaient complètement différentes de celles observées après l’apparition d’un environnement plus oxygéné.
Ainsi, une même molécule peut être signal dans un contexte, oxydante dans un autre. Ses fonctions évoluent avec le milieu.
Selon Jérôme Santolini, les mammifères portent encore la mémoire de cette histoire : les NO synthases présentes dans notre corps remplissent aujourd’hui des rôles multiples qui reflètent cette diversité ancienne, parce que nos milieux biologiques internes sont eux-mêmes très variés, avec des zones anaérobies, hyperoxiques, oxydées ou réduites.
Cette variabilité explique aussi, selon lui, pourquoi le développement thérapeutique autour du NO reste si difficile malgré l’importance de cette molécule et le prix Nobel qui lui a été consacré à la fin des années 1990.
Le concept de redox interactome
Pour rendre compte à la fois des substances, des processus chimiques et des réseaux biologiques, Jérôme Santolini et ses collègues proposent le concept de redox interactome.
Ce concept articule :
- les molécules redox, qui relèvent de la matière ;
- les processus chimiques, comme les oxydations ;
- les territoires biologiques dans lesquels ces processus ont lieu.
Il existe un lien entre le niveau de complexité de la substance, le type de processus chimique qu’elle permet, et la fonction biologique qui en résulte. Mais surtout, tout cela forme un système de communication : dans un réseau redox, si l’on modifie un objet, tous les autres objets en sont affectés.
Le redox interactome constitue donc un système intégré de régulation, qui synchronise différents processus physiologiques dans un même espace.
Une interface entre organismes et environnement
Jérôme Santolini souligne que cette logique ne s’applique pas seulement à l’intérieur des organismes. À l’échelle des écosystèmes, voire de la planète, les molécules redox jouent également un rôle d’interface entre différents milieux.
Ces molécules circulent entre biosphère, hydrosphère et géosphère, entre intérieur et extérieur de la cellule, entre l’organisme et son environnement. Elles constituent une forme de langage chimique permettant de percevoir les changements du milieu et de les traduire en processus biochimiques d’adaptation.
Il rattache cette idée à un champ émergent, la biosémiotique, c’est-à-dire l’étude des signes et des signaux chez les êtres vivants. Selon lui, la chimie redox fournit une base chimique à cette communication biologique.
Ce qu’un système redox n’est pas
Jérôme Santolini prend ensuite le temps de corriger plusieurs idées reçues.
Le redox n’est pas un simple stock de molécules
Quand on parle de système redox, on a affaire à des flux plus qu’à des substances stables. Les molécules concernées sont souvent très instables et se convertissent en permanence.
Le redox n’est pas réductible à un équilibre
Il rejette l’idée selon laquelle la biologie redox pourrait être décrite par un équilibre. L’équilibre est un concept thermodynamique valable pour un milieu fermé à l’équilibre, ce qui n’est jamais le cas dans le vivant. Les milieux biologiques sont ouverts, dynamiques, en perpétuelle évolution.
La finalité du vivant n’est pas d’être stable, mais de s’adapter.
Dans cette perspective, les concepts de potentiel redox, d’état redox, de balance redox ou de pression redox lui paraissent insuffisants, voire inadaptés, dès lors qu’ils figent une réalité qui est fondamentalement dynamique.
Le redox n’est pas une simple balance oxydant/antioxydant
Pour les mêmes raisons, une vision comptable opposant les oxydants aux antioxydants n’a pas de sens. Les valeurs ne sont pas absolues, mais relatives à des sous-systèmes, à des localisations et à des contextes.
Par exemple, si l’on mesure seulement le glutathion ou le NADPH, on obtient une information partielle, mais pas une vision fine de l’état redox d’une cellule. Il n’existe pas non plus, selon lui, de véritable tampon ou buffer antioxydant au sens simplificateur où on l’entend souvent.
Le normal et le pathologique en biologie redox
Si l’on veut agir en santé humaine, il faut pouvoir distinguer le normal du pathologique. Mais cela pose un problème de conception, car les molécules redox sont très réactives, de durée de vie très courte, et changent sans cesse.
Le NO, par exemple, peut vivre quelques secondes, tandis que d’autres espèces ont des durées de vie de l’ordre de la milliseconde ou moins. Ces molécules sont donc profondément contextuelles.
Elles ont des effets multiples, parfois simultanément positifs et négatifs. Leur activité biologique dépend avant tout du lieu où elles se trouvent, des conditions de ce lieu et de son histoire.
L’exemple du NO dans le cerveau
Dans le cerveau, le NO joue de nombreux rôles positifs :
- molécule signal ;
- participation à la mémorisation ;
- neuroprotection ;
- régulation de la vasodilatation des vaisseaux voisins ;
- implication dans certaines fonctions immunitaires via les cellules gliales.
Mais le NO est aussi impliqué dans de nombreuses pathologies cérébrales :
- maladies neurodégénératives ;
- accidents vasculaires cérébraux ;
- phénomènes d’ischémie-reperfusion.
Selon Jérôme Santolini, le problème est qu’il n’existe pas un NO unique comme entité simple. Ce que l’on appelle NO est en réalité pris dans une soupe redox. Selon le milieu, on aura soit une activité physiologique normale, soit un stress. Ce n’est pas la molécule seule qui décide ; c’est le milieu qui détermine son devenir biochimique et son activité physiologique.
L’exemple du NO dans l’endothélium
L’endothélium, c’est-à-dire le tissu qui tapisse les vaisseaux sanguins, constitue un autre exemple majeur. C’est là que le NO est produit par la NO synthase endothéliale pour assurer des fonctions essentielles :
- vasorelaxation ;
- vasodilatation ;
- régulation de la pression artérielle ;
- maintien de l’homéostasie vasculaire.
Mais ce même système est également impliqué dans de nombreuses maladies cardiovasculaires, notamment l’athérosclérose. Dans certaines conditions, la NO synthase endothéliale se découple : au lieu de produire du NO, elle génère d’autres espèces redox aux effets délétères, qui désorganisent le paysage redox vasculaire.
Le Covid-19 relu à travers le redox
Jérôme Santolini évoque un travail mené avec Olivier et Jean-Pierre Sarthou sur l’usage du concept de redox pour comprendre le Covid-19.
Ils ont proposé de lire différemment cette maladie en mettant l’accent sur la dysfonction de l’endothélium et les phénomènes inflammatoires et pro-inflammatoires. Le Covid-19 est certes un syndrome de détresse respiratoire, mais il s’accompagne ensuite d’une inflammation vasculaire importante.
L’approche redox permet de comprendre :
- la relation entre le récepteur ACE2 et l’infection par le SARS-CoV-2 ;
- les effets de l’infection sur l’homéostasie redox ;
- la manière dont cette perturbation conduit à une dysfonction endothéliale ;
- les mécanismes inflammatoires dangereux qui en résultent.
Du stress redox à la crise redox
Dans une pathologie comme le Covid, une inflammation ou une maladie chronique, tout commence souvent par un stress oxydant, c’est-à-dire une variation du milieu et du redox local.
Premier niveau : la réponse locale
Un premier niveau de régulation correspond à ce que l’on imagine généralement : des défenses redox et des processus homéostatiques se mettent en place pour réguler certains états moléculaires.
Deuxième niveau : la crise redox
Si le stress se poursuit, on ne parle plus simplement de stress, mais de crise redox. Ce n’est plus seulement l’état de quelques molécules qui est concerné : c’est le milieu lui-même qui est affecté, ainsi que la stabilité du redox interactome.
À ce stade, une autre régulation devient nécessaire :
- reprogrammation biométabolique ;
- réponse bioénergétique ;
- réaffectation des ressources de l’organisme pour remettre en état le réseau de réactions redox.
Troisième niveau : la perte de communication
Si la crise se prolonge encore, on observe une perte de communication. Ce ne sont plus seulement les protéines, les organites ou les cellules qui sont altérés : les cellules ne parviennent plus à communiquer entre elles. Elles ne produisent plus correctement les molécules redox nécessaires à la signalisation.
En outre, ces molécules peuvent être converties en agents oxydants. Ainsi, administrer du NO à quelqu’un atteint du Covid pourrait conduire à produire, dans un milieu déjà très oxydant, des espèces encore plus délétères.
Jérôme Santolini parle alors d’un orage oxydatif, dans lequel un phénomène initialement local, faible et gérable devient une réaction en chaîne, conduisant à une défaillance multi-systémique.
L’exemple du blanchiment des coraux
Pour revenir à l’importance du milieu, Jérôme Santolini prend l’exemple du blanchiment des coraux.
Le corail vit en symbiose avec des algues. Lors du blanchiment, le réchauffement et l’acidification de l’eau, ainsi que le stress UV, modifient le milieu et induisent un stress oxydant. Ce changement reconfigure le paysage redox.
Dans la symbiose normale, le NO joue un rôle de régulation de cette relation entre le corail et son symbionte. Mais lorsque le milieu change, le NO est transformé en peroxynitrite, une espèce très toxique. Ce peroxynitrite agit comme une sorte d’avis d’expulsion mettant fin à la symbiose.
La même molécule qui favorisait au départ la relation symbiotique devient donc destructrice parce que le milieu a changé.
L’exemple du calamar Euprymna scolopes
Jérôme Santolini évoque aussi le petit calamar lumineux Euprymna scolopes, en relation symbiotique avec Vibrio fischeri.
Ce calamar suit des cycles journaliers : il expulse les bactéries à la fin de la journée, puis est recolonisé. Lorsque la population bactérienne atteint un certain niveau, les bactéries deviennent bioluminescentes. Cette lumière permet au calamar de chasser sans être vu par ses proies.
Là encore, le NO joue plusieurs rôles à la fois :
- il permet l’embryogenèse de la crypte bioluminescente chez le jeune calamar ;
- il guide la colonisation par Vibrio fischeri ;
- il sert aussi d’agent immunitaire non spécifique contre les autres bactéries.
La même molécule accompagne donc une bactérie particulière jusqu’à la crypte, tout en éliminant les autres bactéries indésirables. Là encore, tout dépend du moment, du milieu et de l’état redox local.
Conclusion
Jérôme Santolini conclut en résumant sa vision, qu’il partage notamment avec Martin Feelisch.
Pour lui :
- la biologie redox n’est pas un équilibre ;
- ce n’est pas une simple balance entre oxydants et réducteurs ;
- c’est une sorte de lingua franca, un langage chimique, un système de communication entre fonctions et entités biologiques ;
- les processus chimiques redox sont parallèles, interconnectés et intégrés ;
- les pathologies redox ne relèvent pas seulement d’un excès d’oxydation ou de réduction, mais d’une crise de signalisation redox.
Quand cette communication échoue, les cellules, tissus ou organismes ne parviennent plus à synchroniser leurs processus physiologiques fondés sur la chimie redox. Il en résulte un effondrement des systèmes physiologiques.
Le système de régulation redox sert donc à maintenir l’intégrité, la cohérence et la constance de cette communication. Il repose sur la mémoire, la perception du milieu et la diversité des trajectoires biochimiques possibles.
Échange final
Dans l’échange qui suit, Jérôme Santolini ajoute qu’il faut considérer les êtres vivants non pas à un instant figé, mais dans la durée, voire à l’échelle transgénérationnelle. Un stress peut laisser des empreintes utiles pour les descendants, en termes de mutation, de modification de l’environnement cellulaire et d’adaptation à de futurs environnements.
Un stress oxydant ou, plus largement, une modification de l’environnement, constitue donc aussi une opportunité : celle de diversifier et de transformer la physiologie.
Il insiste enfin sur un point pratique : face à un stress redox, on ne peut pas intervenir globalement si le problème est local. Une telle approche serait contre-productive. Il faut au contraire :
- identifier le dysfonctionnement ou le déséquilibre redox ;
- localiser le problème ;
- évaluer le coût énergétique et les conséquences d’une éventuelle correction ;
- déterminer s’il faut réellement rétablir l’état antérieur ou laisser le système traverser cette phase d’adaptation.
En somme, une approche globale appliquée à un problème local n’a pas de sens.
